阿達格拉西布（Adagrasib/Krazati）是近年來癌癥治療領域的一項重大突破，其通過精準靶向KRAS G12C基因突變，為非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌（CRC）等多種實體瘤患者提供了新的治療選擇。本文將從其作用機制、臨床療效、適應癥及安全性等方面，全面解析這一創新藥物的核心價值。

作用機制：精準鎖定KRAS G12C突變

KRAS基因突變是癌癥中最常見的驅動突變之一，其中G12C突變占非小細胞肺癌的約13%、結直腸癌的3%28。這一突變會導致KRAS蛋白持續激活，促進腫瘤細胞增殖和轉移。阿達格拉西布作為不可逆的共價抑制劑，通過與KRAS G12C突變位點的半胱氨酸（Cys12）形成穩定結合，將其鎖定在非活性狀態，從而阻斷下游信號通路（如MAPK/ERK）的異常激活，抑制腫瘤生長。

此外，阿達格拉西布具備以下獨特優勢：

高選擇性：對突變蛋白的親和力是野生型KRAS的1000倍以上，減少對正常細胞的損傷。

長效作用：半衰期長達24小時，可實現持續靶點抑制。

穿透血腦屏障：對腦轉移病灶有效，為中樞神經系統轉移患者帶來希望。

臨床療效：顯著改善患者生存

1. 非小細胞肺癌（NSCLC）

在針對局部晚期或轉移性NSCLC的臨床試驗中，阿達格拉西布單藥治療的客觀緩解率（ORR）達43%，疾病控制率（DCR）高達79.5%49。對于合并腦轉移的患者，顱內緩解率為42%，中位總生存期延長至11.4個月。

2. 結直腸癌（CRC）

聯合西妥昔單抗（Cetuximab）治療KRAS G12C突變結直腸癌時，ORR提升至46%，中位無進展生存期（PFS）達6.9個月，顯著優于單藥治療。

3. 其他實體瘤

阿達格拉西布在胰腺癌、膽道癌等實體瘤中也展現出潛力，例如胰腺癌患者的ORR達50%。

適應癥與用藥方案

目前，阿達格拉西布主要獲批用于以下情況：

局部晚期或轉移性NSCLC：適用于至少接受過一次全身治療的患者。

結直腸癌：與西妥昔單抗聯用，用于KRAS G12C突變且既往治療失敗的患者。

探索性適應癥：胰腺癌、膽道癌等實體瘤的臨床試驗正在進行中。

推薦劑量：每日兩次口服600mg，隨餐或空腹服用均可。需定期監測肝功能、電解質及心電圖，以管理潛在副作用。

安全性與副作用管理

阿達格拉西布的常見不良反應包括惡心、腹瀉、嘔吐、疲勞及肝酶升高，多數為1-2級，可通過劑量調整或對癥處理緩解。嚴重副作用如間質性肺病、QT間期延長等較為罕見，需及時停藥并干預。總體而言，其耐受性優于傳統化療，患者生活質量顯著提高。

阿達格拉西布的上市標志著KRAS靶向治療進入新紀元。其廣譜抗腫瘤活性、長效作用及對腦轉移的療效，為多類實體瘤患者提供了更優選擇。未來，聯合療法（如與免疫檢查點抑制劑聯用）的探索將進一步拓展其臨床應用，助力實現癌癥精準治療的終極目標。